Une équipe franco-italienne menée par des chercheurs du CNRS et de l’Inserm (1) vient de découvrir une nouvelle famille de composés qui pourrait permettre de traiter de nombreux cancers, notamment des tumeurs cérébrales et des cancers de la peau.

Brevetées par le CNRS, ces molécules bloquent la voie de signalisation Hedgehog, une chaîne de réactions moléculaires dont le dérèglement serait impliqué dans plusieurs cancers. Ces composés pourraient à terme constituer de nouveaux médicaments, mais, dans un premier temps, ils devraient s’avérer de précieux outils pour mieux comprendre le rôle de la voie Hedgehog dans le développement de ces tumeurs et la résistance aux traitements de celles-ci. Effectués en collaboration avec le Laboratoire d’innovations thérapeutiques (CNRS / Université de Strasbourg), ces travaux sont publiés dans le Journal of Medicinal Chemistry.

La voie de signalisation Hedgehog est une cascade de réactions biochimiques complexes. Très active lors de l’embryogenèse, elle participe à la prolifération et à la différenciation des cellules, ainsi qu’à la mise en place de nombreux tissus. Chez l’adulte, elle joue notamment un rôle clé dans le maintien de cellules souches dans le cerveau. Le dérèglement de cette voie participerait au développement de nombreux cancers, notamment de tumeurs cérébrales très agressives chez l’enfant.

A l’origine des dysfonctionnements affectant la voie Hedgehog, on trouve notamment des mutations d’un récepteur membranaire appelé Smoothened, maillon essentiel permettant l’activation de cette voie. Plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont développé des molécules capables de bloquer Smoothened. Grâce à ces composés antagonistes (2) du récepteur, ils sont parvenus à enrayer le développement de certaines tumeurs. Cependant, les expériences menées sur des modèles animaux et chez l’Homme font état de l’apparition de résistances à ces traitements. De nouvelles mutations de Smoothened dans les cellules tumorales rendent inefficaces les antagonistes chargés de l’inactiver. Voilà pourquoi il est important d’en trouver de nouveaux et de mieux comprendre les mécanismes liés à ces résistances.

 Pour découvrir de nouveaux composés antagonistes de Smoothened, l’équipe de chercheurs coordonnée par Martial Ruat a adopté une stratégie originale : un criblage virtuel de banques de molécules informatisées. Parmi quelque 500 000 molécules répertoriées dans ces banques, ils ont recherché celles dont la structure serait susceptible de produire le même effet que les molécules connues pour bloquer Smoothened. Sur une vingtaine de molécules candidates, les chercheurs en ont sélectionné une. Puis, en modifiant légèrement sa structure afin de l’optimiser, ils ont découvert une famille de composés, appelés MRT. Ils ont ensuite testé leur activité biologique sur des cellules de souris en culture. Résultat : les composés MRT, et plus particulièrement l’un d’entre eux, l’acylguanidine MRT83, bloquent la prolifération des cellules suspectées d’être à l’origine de tumeurs cérébrales. De plus, ces nouveaux composés inhibent Smoothened avec une activité égale ou supérieure à celle de composés déjà connus.

 Plusieurs années de tests sont nécessaires avant que de nouvelles molécules prometteuses telles que les composés MRT puissent être commercialisées comme médicaments. Néanmoins, leurs propriétés pourraient permettre d’en savoir plus sur le fonctionnement, la structure tridimensionnelle et la localisation des récepteurs Smoothened. Ces composés MRT aideraient ainsi à comprendre l’origine des résistances que développent les tumeurs. Ces travaux pourraient déboucher sur la découverte de nouvelles cibles et stratégies thérapeutiques pour combattre certains cancers.

Source : Inserm
 
Notes :
(1) Au sein de l’Unité “Neurobiologie & développement” (CNRS), en lien avec l’Université de Sienne (Italie)
(2) Est antagoniste une substance qui, en se fixant sur les mêmes récepteurs cellulaires qu’une autre substance, empêche d’obtenir l’ensemble ou une partie des effets produits habituellement par la cellule. Ici les antagonistes ont un effet “inverse” de celui du récepteur “muté”.

Bibliographie : Acylthiourea, Acylurea and Acylguanidine Derivatives with potent Hedgehog inhibiting Activity ; Antonio Solinas, Hélène Faure, Hermine Roudaut, Elisabeth Traiffort, Angèle Schoenfelder, André Mann, Fabrizio Manetti, Maurizio Taddei and Martial Ruat. ; Journal of Medicinal Chemistry. 23 février 2012.

A Lire également

Cancers : le nombre de nouveaux cas va exploser d&... Une étude publiée vendredi dans la revue médicale The Lancet Oncology indique que le nombre annuel de nouveaux cas de cancers devrait progresser de 12...
Sophrologie, yoga… Deux Français sur trois l...  Sophrologie, yoga, sport adapté, ou encore hypnose… Selon le Baromètre cancer Institut Curie - Viavoice 2013, les 2/3 des Français jugent importantes...
Expositions aux UV artificiels : aucun bénéfice po... L'Institut national du cancer (INCa) a été saisi par la Direction générale de la santé pour apporter un éclairage scientifique à certains messages, pa...
Les maladies non transmissibles principales causes... Les maladies non transmissibles sont les principales causes de décès aujourd’hui et sont en augmentation: c’est ce que confirme le 1er rapport sur la ...
Semaine nationale contre le cancer: 887 molécules ... Alors que du 18 au 25 mars 2013 se déroule la semaine nationale de lutte contre le cancer, les industriels du médicament font le point sur leur engage...
Prothèses mammaires PIP: 1 143 ruptures à ce jour ... L’Afssaps vient de publier la synthèse des données d’incidents déclarés chez les femmes porteuses d’implants mammaires en gel de silicone PIP. A la da...
La Journée Mondiale des Cancers et Tumeurs Neuro-E... Le 10 novembre prochain,  la Journée Mondiale des Cancers et Tumeurs Neuro-Endocrines (TNE) sera l'occasion de sensibiliser le grand public et les act...
Journée nationale de prévention et de dépistage de... Le 30 mai prochain aura lieu la 15e édition de la « Journée Nationale de Prévention et de dépistage des cancers de la peau », organisée par le Syndica...
Prévention des cancers : 70% des Français ne font ... Selon un sondage IPSOS/Fondation ARC, 70%(1) des Français ne font rien pour réduire leurs risques de développer un cancer. Pourtant 40% des cancers so...
Cancers de la peau: une journée pour prévenir et d... Le 30 mai 2013 se déroule la Journée de prévention et de dépistage des cancers de la peau, organisée par le Syndicat national des dermatologues vénéré...
Prévention des cancers : assistez aux « Cafés de l... A l'occasion de la Semaine nationale de lutte contre le cancer, du 18 au 25 mars 2013, la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer invite le gran...
Un nouveau site Internet pour l’Institut nat... Destiné au grand public, aux patients et à leurs proches, aux professionnels de santé et de la recherche, le nouveau site Internet de l'institut natio...
Cancers : 40% d’entre eux pourraient être év... Le Ministère de la Santé et l’Institut national du cancer (INCa) lancent aujourd’hui une grande campagne  qui invite chacun à adopter les gestes quoti...
Cancers de la peau : journée nationale de dépistag... Le Syndicat National des Dermatologues organise  un dépistage anonyme et gratuit des cancers de la peau le 27 mai 2010 sur toute la France. Convaincu...
Cancers de la peau: leur augmentation chez les moi... Selon une étude publiée lundi dans la revue Mayo Clinic Proceedings, le nombre de cancers de la peau connaît un accroissement considérable chez les mo...
Cancer : un test de 3 minutes pour connaître ses r... Pour aider chacun à identifier ses risques face au cancer, l’Institut national du cancer (INCa) propose un test en ligne « Prévention cancers : le tes...