Personnaliser le plus possible les traitements contre le cancer afin d’améliorer leur efficacité est l’ambition poursuivie par les chercheurs de l’Unité Inserm “Rythmes biologiques et cancers” dirigée par Francis Levi.

Dans le cadre du projet européen Tempo coordonné par l’Inserm, les scientifiques ont démontré qu’une prise en compte de l’horloge biologique propre à chacun dans l’administration des médicaments permet de diminuer leur toxicité. Ces mêmes chercheurs sont allés plus loin en montrant que le sexe et le profil génétique sont déterminants pour choisir la meilleure fenêtre d’administration du traitement.

La chimiothérapie reste indispensable pour traiter la plupart des cancers. Toutefois les effets secondaires associés sont nombreux et peuvent dans certains cas entrainer l’arrêt du traitement du fait d’une balance bénéfice/risque défavorable.

Pour diminuer ces effets et minimiser le plus possible la toxicité des chimiothérapies, les chercheurs de l’Inserm et médecins de 8 équipes européennes (France, Italie, Royaume-Uni) impliqués dans un projet baptisé TEMPO (“Génomique temporelle pour l’individualisation de la chronothérapeutique”) ont choisi d’explorer une voie nouvelle. Elle repose sur l’impact reconnu de l’horloge interne sur la plupart des maladies dont le cancer. C’est ce qu’on appelle la chronothérapie.

Deux molécules ont été étudiées dans le cadre du projet TEMPO : l’irinotecan, un médicament indiqué pour le traitement du cancer colorectal, et le seliclib, une molécule anticancéreuse en développement. Leurs effets indésirables se manifestent notamment par une diarrhée sévère chez 30% des patients, une diminution des globules blancs dans presque la moitié des cas et un état de fatigue important.

Cibler le bon moment de la journée

Les chercheurs ont étudié les variations de toxicité de l’irinotécan et du seliclib chez des souris soumises à un rythme éveil/sommeil très contrôlé. Les résultats obtenus montrent que la nocivité de ces molécules varie du simple au triple ou bien davantage en fonction de l’heure d’administration. Ainsi, l’irinotecan doit être administré aux alentours de 5h du matin et le séliclib plutôt en début de nuit.  De plus, les caractéristiques de cette chronotoxicité dépendent du sexe et du profil génétique des animaux. Les chercheurs de TEMPO ont ainsi identifié trois classes de chronotoxicité, qui pourraient correspondre à trois groupes de patients caractérisés d’après le sexe et le statut de l’horloge circadienne.

En effet, les données recueillies en parallèle chez les patients déjà traités par une administration nocturne d’irinotécan confirment des différences de toxicité liées au sexe, et suggèrent que les gènes impliqués dans le fonctionnement de l’horloge biologique jouent un rôle critique.“La toxicité du principe actif va dépendre à la fois du sexe, du profil génétique du patient mais aussi de l’instant de la journée où le  médicament lui sera administré. La prise en compte de ces différents éléments est essentielle si nous voulons à terme pouvoir proposer une médecine personnalisée dans le traitement des cancers.” conclut Francis Levi

Un service pionnier de la chronothérapie

Dans l’unité de Chronothérapie dirigée par Francis Levi à l’hôpital Paul Brousse de Villejuif, les résultats issus du programme TEMPO sont d’ores et déjà mis en application. Les patients suivis pour des cancers colorectaux sont équipés d’une pompe programmable (chronopompe) qui délivre automatiquement les médicaments de la chimiothérapie. Cette méthode thérapeutique est aujourd’hui appliquée dans une quinzaine de services de cancérologie en France, en Belgique, en Italie et au Portugal. Actuellement, les paramètres de la chronopompe sont préalablement définis par l’équipe médicale en fonction du profil “chronobiologique” moyen des patients. TEMPO fournit maintenant les bases pour adapter ces paramètres au profil chronobiologique de chaque patient. Le caractère transportable et automatisé de cet appareil offre la possibilité aux patients de ne pas séjourner à l’hôpital et de conserver ainsi une bonne qualité de vie.

Pour améliorer les actes médicaux, d’autres outils sont en phase de développement. C’est le cas d’un dispositif de mesure de la température corporelle du patient. Les recherches menées montrent que ce rythme interne est un excellent marqueur du fonctionnement de l’horloge biologique. Ce “thermomètre” est en phase de développement industriel. Il fournira au médecin l’heure interne de chaque patient, et permettra d’adapter la chronothérapie aux horloges de chaque patient, et à ses dérèglements éventuels.

Mieux comprendre comment l’horloge circadienne régule la multiplication des cellules saines et cancéreuses fait l’objet d’un nouveau projet de recherche européen coordonné par Francis Lévi (C5Sys). Ainsi 7 équipes françaises, anglaises, italiennes et hollandaises vont dès 2010 développer de nouvelles méthodes pour identifier les nouvelles cibles thérapeutiques au cœur des interactions entre l’horloge circadienne et le cycle de division cellulaire. Leur objectif est de modéliser et de valider les schémas de chronothérapie les mieux tolérés et les plus efficaces, pour mieux soigner les cancers.

Source : Inserm

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